1885年，开始有另一条路线经过维也纳、塞尔维亚的贝尔格莱德、再从保加利亚的普罗夫迪夫转抵伊斯坦布尔。
1889年6月，直通伊斯坦布尔的铁路完工。此期间的列车从巴黎直达维也纳及布达佩斯，逢星期一及星期五开往布加勒斯特，逢星期日及星期三开往贝尔格莱德和伊斯坦布尔。
因为一战的爆发，东方快车自1914年7月停驶，直至1918年复业。
这段时间中，第2419号车厢改装成福煦将军的办公室，1918年11月11日，著名的一战停战协议就在这节车厢签署。
1919年，辛普伦隧道贯通，允许列车使用南行路线经过米兰、威尼斯以至的里雅斯特，称为辛普伦－东方快车（SimplonOrientExpress），并在此后成为重要路线。
接下来一直到30年代，东方快车进入了全盛时期，同时有东方快车、辛普伦－东方快车、及亚尔堡－东方快车同时运作。
其中亚尔堡－东方快车行驶苏黎世、因斯布鲁克至布达佩斯；并设有卧车直通往布加勒斯特及雅典，算是东方快车的南线。
也就在这一时期，列车进行了升级，从过去的柚木车厢升级成为了全钢车厢，并采取了当时最先进的技术以及最时髦的装饰风艺术内饰。
著名的侦探小说家阿加莎克里斯蒂代表作之一，《东方快车谋杀案》上边所描绘的东方快车就指的是这一时期的东方快车。当然也是梁恩他们现在找到的车厢。
因为高速以及现代化的奢华，东方快车尤其受到外交官，艺术家和作家的欢迎。斯内特.海明威，格雷厄姆.格林，阿加莎.克里斯蒂等作家，在他们的著作中让这列列车名垂千古。
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